正德十六年（1521）四月二十七日，明世宗下诏，令廷臣议其生父兴献王朱祐杬主祀及封号，大礼之议自此始。朝中大臣分成了两派，护礼派反对加尊号，议礼派支持加尊号。两派互相争论，各自引经据典，煞是热闹，到最后演变成一场声势浩大的政治斗争。

新科进士张璁上疏，针对“为人后者为人子”的说法，指出如果兴献王健在并且即位的话，难道兴献王也要做孝宗的儿子么？认为朱厚熜所继承的大统，实际上是太祖之统，是来自祖父明宪宗的。而且，张璁说：“要迎养圣母来京，称皇叔母的话，就要讲君臣之义了，难道圣母要做皇帝的臣子？且长子不得为人后！”这一番议论，在明世宗听来，自是高兴，说：“此论一出，我们父子就可以保全了。”

但是，在大臣们看来，张璁的议论无疑是奸邪之论，意在讨好皇帝。因此，纷纷上疏要求惩办张璁及其同党桂萼。但是，明世宗好不容易找到支持他的人，并没有惩办。于是，他不久后即命张璁、桂萼两人进京与京城的大臣们来议礼。大臣们自然是极力阻挠二人入京，一方面与皇帝妥协，一方面攻击张璁和桂萼两人心术不正。这样，围绕着议礼这一事件，朝臣中已分成两派：一派是以张璁为首的主张尊奉兴献王为皇考的；一派是以杨廷和为首的主张尊奉孝宗为皇考的。

从两派的力量对比来看，自然在初期杨廷和占据着极大的优势。内阁大学士们、各部的尚书以及科道的言官们，几乎都是与杨廷和同一主张的。明世宗这时刚刚即位，羽翼尚未丰满，还不敢过分地专制。大臣们也动辄以辞职相要挟。就在正德十六年（1521）的十月，礼部尚书毛澄、大学士蒋冕就先后要求辞职，明世宗因为还缺乏多数朝臣的支持，还只能温旨挽留。但是，正德十六年（1521）九月的一次事件，也许初现了明世宗专制的苗头。该月，礼部主张用王妃的礼节来迎接到京的兴献王妃。但是，明世宗明确地表示不同意，下诏用“母后仪驾”，由大明门入。

整体看来，这一时期朱厚熜与杨廷和等大臣之间的关系，是一种博弈。双方相互妥协、要求，试探对方的底线。有时，明世宗几乎就像是在哀求了。正德十六年（1521）的十一月，明世宗对杨廷和等人说：“你们所说的意思我都明白，但是，我的哀哀之情不能自已，罔极之思亦无方。可承朕命以表衷肠，慎无再拒，勉顺施行。”意思说，请你们就接受我的命令不要再拒绝了吧，勉勉强强实施就可以了。在当时，明世宗的要求比较简单，就是不能称自己的父亲为“叔父”。嘉靖元年（1522年）三月，明世宗勉强接受称兴献王为兴献帝显陵“兴献帝”、称兴献王妃为“兴国太后”的做法。议礼诸臣如张璁、霍韬、熊浃等人被以各种理由放到外地去做官，只剩下皇帝一个人与整个文官政府抗衡。

但是，朱厚熜在长达一年的与诸臣接触中，也许早就明白皇帝之尊贵及专制的力量。所以，嘉靖元年（1522年）十二月十一日，皇帝传谕：“兴献帝、后皆加称皇字。”也就是要称兴献帝为“兴献皇帝”，称兴献太后为“兴国皇太后”。但是，毛澄等人坚持“兴献帝不宜加皇号”，抗疏力争。朱厚熜派太监去见毛澄，向毛澄长跪叩头。毛澄吓了一跳。太监说：“这是圣上的意思。圣上说：‘人谁没有父母，为什么使我不能尽表尊崇父母之情？一定要请你改变主张！’”毛澄愤然说：“老臣虽糊涂，但不能让礼法在我手上破坏，只有一去不参加议礼罢了！”于是坚持辞去礼部尚书一职。事情到嘉靖三年（1524年）正月，又有南京刑部主事桂萼上疏请求改称孝宗为皇伯考，称兴献帝为皇考。这一主张等于是否定了明世宗继嗣明孝宗的说法，比当初只要求尊崇亲生父亲的主张又前进了一步。从而，在朝廷中再掀轩然大波。

由于明世宗的支持，议礼派的队伍也在不断扩大，双方的斗争也日趋激烈。嘉靖三年（1524）七月，明世宗命去除“本生皇考恭穆献皇帝”中的“本生”二字，遂引发了反对皇帝过度尊崇亲生父亲的哭门事件。由于议礼派逐渐占据上风，护礼派群臣决定集体向皇帝进谏。

杨廷和的儿子杨慎对众臣说：“国家养士一百五十年，仗节死义，正在今日。”嘉靖三年（1524年）七月，包括九卿二十三人，翰林二十人，给事中二十一人，御使三十人等共二百余人的庞大队伍，集体跪在左顺门外，大呼太祖高皇帝、孝宗皇帝。哭声、喊声震天。

明世宗此时正在靠近朝堂的文华殿斋戒，他听说左顺门外有骚动，立即派几个太监去让群臣散去。但是群臣推说他们没有得到书面的诏令便拒绝离开。但当诏书随要随有时，群臣仍然拒绝走开。于是明世宗立即下令锦衣卫将翰林学士丰熙等8人逮入诏狱。一时群臣情绪更加激愤。左顺门前出现混乱，杨慎等人于是撼门大哭，一时“声震阙庭”。明世宗大怒，派人将员外郎马理等五品以下官员一百三十四人逮入诏狱拷讯，四品以上官员八十六人姑令待罪。一时间锦衣卫从四面八方围来，左顺门前血迹斑斑。这些血迹清楚地表明了十八岁的明世宗的旨意是不能被逆转的。

左顺门事件五天后，被逮捕的大臣受到了处罚。四品以上夺俸，五品以下受杖，受杖者一百八十多人，其中十七人被创死亡，另八人编伍充军。杨廷和已经在这之前被迫辞官，所以未受其害。但是，朱厚熜余怒未息，命将杨慎、张原等纠集者实行廷杖。张原当时即被杖死，杨慎等或削职为民，或充戍边疆。这件事，当时也称为“大礼狱”。

到嘉靖三年（1524年）的三月，皇帝与大臣之间达成了和局：尊称世宗的亲生父亲为”生皇考恭穆献皇帝”。这回皇帝似乎也满意了，也命张璁等人不要再来北京议礼了。但是，对于张璁和桂萼二人来说，深知当初这样的议论就犯了众怒，如果不弄垮反对派，势必在朝廷无法立足。

于是，张璁等人又向皇帝上了一道奏疏。大意是说：“称自己的父亲为‘本生皇考’，其实还是把自己当作是伯父孝宗皇帝的儿子，与称自己的父亲为‘皇叔父’其实没有多大区别；那些大臣们表面上是尊重了您的意见，其实暗地里还是割裂了您作为儿子对父亲的孝情。”皇帝看了这道奏疏，也不再和大臣们商量了，就下诏：“萼、璁来京。”这个时候，当初反对皇帝最激烈的几个大臣如毛澄、杨廷和、蒋冕，或者死了，或者致仕回家了。

张璁、桂萼入京，掀起了大礼议的又一个高潮。只不过这一次，是议礼派在皇帝的支持下人数越来越多，完全占据了上风。据说张璁、桂萼一入京，明世宗就授他们为翰林学士。翰林中的其他官员竟然纷纷请求辞职，以表示不愿与张璁、桂萼二人同事的决心。

嘉靖三年（1524）九月，定大礼，称孝宗为“皇伯考”，昭圣太后张氏为“皇伯母”；称恭穆献皇帝为“皇考”，章圣太后为“圣母”。

明代士大夫的风骨和气节，在这一事件中表现得非常强烈。但是，这一事件同时也使“衣冠丧气”，而张璁等人气势极为嚣张，议礼一事亦沿着议礼诸臣的主张越滑越远。